Vấn đề hôn nhân của Isabella đã diễn ra từ rất sớm. Bà đã được đề nghị hứa hôn trên bàn cân chính trị từ khi 6 tuổi, và đối tượng chính là Ferdinand, con trai của John, Quốc vương xứ Navarre và cũng là người chồng tương lai của bà. Vào thời điểm ấy, Vua John và Vua Henry đang có một liên minh vững chãi và muốn củng cố thêm bằng hôn nhân[3]. Tuy nhiên, khi anh trai của Vua John là Alfonso V của Aragon qua đời năm 1458, và lúc này Vua John của Navarre thừa hưởng Vương quốc Aragon rộng lớn cùng các lãnh địa khắp Châu Âu như Sicily và Sardinia. Với thế cục này, Vua John trở nên mạnh hơn và không còn thấy cần thiết khi thiết đặt liên minh với Castilla nữa.

Vua Henry lúc này cực kỳ thèm khát một liên minh vững chắc, và ông nhắm đến người con trai cả của Vua John, Charles, Vương công xứ Viana. Vương công Charles có một mối quan hệ căng thẳng với vua cha, trong khi đó Vua John đang rất yêu thích đứa con thứ Ferdinand, và đó là lý do khiến ông muốn có một liên minh với Vua Henry để củng cố quyền lực của mình trong tương lai. Và để thiết đặt liên minh này, Charles sẽ được hứa hôn với Isabella. Vua John sau đó biết được tin về mối liên hệ này, và ông cảm thấy tức giận và bị đe dọa, do không chỉ Charles có ý chống đối, mà mối hôn nhân giữa Isabella vốn được dành cho Ferdinand - đứa con mà ông yêu thích nhất. Sau cùng, Charles bị vua cha giam cầm và chết không lâu sau.

Năm 1465, Isabella được hứa hôn cho Afonso V của Bồ Đào Nha - anh vợ của Vua Henry. Người trung gian của Vương hậu đã đến gặp Vua Henry để thiết đặt hôn nhân, song Isabella tỏ ra thận trọng và từ chối[4]. Thời gian ấy, khắp Castilla diễn ra những cuộc nội chiến vì các lãnh chúa chỉ trích Vua Henry thiếu khả năng cai trị, và vì lý do đó mà nhà vua rất muốn cuộc hôn nhân của Isabella thành công, để có thể tạo một liên minh hùng mạnh bảo vệ ngai vàng của mình. Sau đó, Isabella được hứa hôn với Pedro Girón Acuña Pacheco, thủ lĩnh của Hội hiệp sĩ Calatrava và là anh trai của sủng thần của Vua Henry là Juan Pacheco. Thỏa thuận cuộc hôn nhân này giúp triều đình Vua Henry thoát khỏi cảnh phá sản, khi Don Pedro đồng ý hiến một lượng lớn vàng vào quốc khố. Isabella biết được tin đã rất kinh ngạc cùng sợ hãi, bà cầu nguyện trước Chúa mong sao cuộc hôn nhân này không diễn ra. Năm 1466, Don Pedro mắc một cơn bệnh lạ và qua đời, khi đang trên đường đến gặp vị hôn thê của mình.

Ngày 19 tháng 9 năm 1468, Vua Henry chính thức làm lễ tấn phong Isabella trở thành Trữ quân của Castilla, với danh hiệu Công nương xứ Asturias (Priness of Asturias). Bằng việc này, Vua Henry đã chính thức không còn quyền hạn sắp đặt hôn nhân của Isabella nữa. Bắt đầu từ đây, Isabella chính thức tìm kiếm chồng của mình. Đã có một cuộc xem xét hôn nhân của Isabella với Quốc vương Edward IV của Anh, hoặc với người em trai, Richard, Công tước xứ Gloucester, nhưng điều này cũng không triển vọng cho lắm[5].

Vào lúc này, Vua Alfonso V của Bồ Đào Nha lại đề nghị hôn nhân, và điều này khiến Vua Henry rất vui mừng. Nếu Isabella cưới Alfonso V, thì tương lai con gái của Vua Henry là Joanna sẽ cưới John, con trai và là người thừa kế của Vua Alfonso. Như vậy, tương lai cả Joanna và John sẽ kiểm soát Bồ Đào Nha lẫn Castilla, và Isabella đủ khôn ngoan nhìn thấy sự thiệt thòi của bản thân trong mối liên minh này để khước từ. Thay vào đó, bà bí mật hứa hôn với ứng cử viên đầu tiên trong đời mình, Ferdinand của Aragon. Thất bại liên tiếp trong sắp xếp hôn nhân của em gái, Vua Henry quyết định cưỡng ép Isabella cưới Charles của Valois, công tước xứ Berry, em trai của Quốc vương Louis XI của Pháp. Với ý định này, Vua Henry vừa muốn hàn gắng quan hệ giữa Pháp và Castilla, vừa muốn Isabella khuất mắt khỏi mình khi bà sẽ buộc phải rời Castilla mà về làm dâu xứ Pháp. Isabella cự tuyệt sắp xếp này của Vua Henry, trong khi John II của Aragon bắt đầu thương thảo một cuộc hôn nhân bí mật giữa Isabella và Ferdinand.

Ngày 18 tháng 10 năm 1469, lễ đính hôn chính thức diễn ra. Theo gia phổ, Isabella và Ferdinand là chị em họ cùng chung một ông cố, John I của Castilla[6], do đó phải có phép miễn trừ từ Giáo hoàng để cuộc hôn nhân có thể diễn ra và hợp pháp.

Quy trình giải trừ này luôn diễn ra rất phức tạp. Với sự giúp đỡ của một Hồng y gốc Tây Ban Nha là Rodrigo Borgia (sau là Giáo hoàng Alexanđê VI), Giáo hoàng khi ấy là Pius II đã chấp thuận cho Ferdinand và Isabella. Nhằm tránh bị dòm ngó, Isabella lấy lý do đi thăm mộ của em trai ở Ávila để đi khỏi triều đình, còn Ferdinand thì giả dạng một nô lệ trà trộn vào lãnh địa Castilla. Ngày 19 tháng 10 cùng năm, cả hai hội ngộ và lập tức tổ chức đám cưới ở Palacio de los Vivero, Valladolid.